Centro Regionale Trapianti - Piemonte

Immunogenetica / Storia / Sistema MHC

  1. Il sistema MHC
  2. Gli studi dagli anni '50 in poi evidenziarono come i meccanismi di tolleranza verso il trapianto fossero strettamente correlati al sistema MHC. Esso si trova sul cromosoma 6. Lo studio dei geni in esso contenuto si è approfondito negli anni seguenti con l'utilizzo delle tecniche molecolari.

    Si parla di geni di classe II (HLA-DR, DQ) più vicini al centromero e geni di classe I (HLA-A,B e C). Si tratta di una regione estesa di Classe I e II, che occupa 3,6 Mbp circa 0,12% del genoma umano ed è l'unico caso in cui geni che svolgono funzioni simili siano raggruppati e vicini.

    La regione di classe I è molto estesa in quanto i loci dei geni HLA-A B e C sono molto distanti tra di loro (HLA-A più telomerico). La struttura delle due molecole è molto differente.
    Le molecole di classe I sono formate da una catena alfa e da una proteina denominata beta 2 microglobulina. Al sito di legame delle molecole di classe I partecipano i domini alfa 1 e alfa 2 della catena alfa.
    La classe II è formata da una catena alfa e da una beta. Al sito di legame partecipano sia il dominio alfa 1 che il dominio beta 1 delle rispettive catene. Il sito combinatorio non è chiuso ai lati, non essendo formato da ripiegamenti della stessa catena ma è aperto e pertanto può alloggiare peptidi più lunghi.
    Entrambe hanno una struttura intramembranaria ed una porzione citoplasmatica.

    Differente è la modalità attraverso la quale le due molecole vengono trasportate alla superficie della cellula.
    Le molecole di classe I montano peptidi derivati dal clivaggio di proteine intracitoplasmatiche. Queste proteine vengono clivate dal proteosoma che è un struttura citoplasmatica multimolecolare ad attività catalitica. Due subunità catalitiche denominate LMP2 e LMP7 sono codificate da geni che ritrovano nell'MHC. I peptidi sono trasportati dalle molecole TAP all'interno del reticolo sarcoplasmatico e vengono montate nella tasca delle molecole HLA di classe I che si è assemblata nel reticolo stesso. Quindi attraverso il Golgi sono espresse sulla superficie della cellula.
    Le molecole di classe II hanno un assemblaggio più complesso di quello delle molecole di classe I e richiedono l'intervento di altre catene: invariant chain si monta sulla molecole di classe II nel reticolo endoplasmatico. Questo complesso passa nel citoplasma dove avvengono altre modificazioni e nel suo cammino verso la superficie cellulare incontra delle vescicole endosomiali e lisosomiali che hanno degradato proteine raccolte dall'esterno della cellula.
    I complessi stabili MHC-peptide vengono indirizzati verso la superficie della cellula attraverso la fusione della membrana cellulare con le vescicole esocitiche e vengono espressi sulla superficie.

    Le molecole HLA sono delle molecole di superficie fisiologicamente espresse sulle cellule dell'individuo pertanto svolgono una funzione che è quella di difesa nei confronti dei microbi, dei virus e delle loro tossine.
    Le APC sono le cellule che presentano l'antigene (le cellule dendritiche, i fagociti mononucleati, i linfociti B ed anche le cellule endoteliali dei capillari sanguigni) ed esprimono le molecole HLA dell'individuo che nella tasca contengono i peptidi derivati dagli agenti patogeni che hanno infettato la cellula, oppure nel corso della maturazione timica o nella difesa nei confronti dei tumori.
    Le cellule che riconoscono le molecole HLA sono i linfociti T. Se il legame è efficace avviene la stimolazione delle cellule T che secernono citochine ed esprimono recettori di superficie che espandono la risposta dei linfociti T attivati.

    Nel caso del trapianto abbiamo un riconoscimento diretto delle molecole MHC estranee del donatore attraverso le sue APC ed il riconoscimento da parte delle cellule T del ricevente. Le molecole MHC del donatore possono essere processate e presentate nel contesto MHC del ricevente. Questi peptidi possono venire riconosciuti come estranei. Questi fenomeni sono alla base del rigetto del trapianto, della malattia dell'ospite nei confronti del donatore e della reazione nei confronti delle cellule tumorali.